Le jury sera composé de:
- Olivier Gandrillon, directeur de thèse.
- Thomas Lepoutre, co-directeur de thèse.
- Thibault Espinasse, co-encadrant.
- Adeline Leclercq Samson, rapporteure.
- Florent Malrieu, rapporteur.
- Delphine Ropers, examinatrice.
- Romain Yvinec, examinateur.
- Ivan Gentil, examinateur.
Résumé de la thèse :
La différenciation est le processus par lequel une cellule acquiert un
certain phénotype, par l'expression des gènes au cours du temps. On
pense aujourd'hui que cette dynamique résulte principalement de l'action
d'un réseau de régulation génique (GRN). Étudier l'action de ce GRN dans
les cellules est l'un des buts principaux de la biologie des systèmes.
C'est une tâche d'autant plus complexe que, comme l'ont montré les
données issues des nouvelles technologies de mesure qui permettent
d'obtenir les niveaux d'expression des gènes au sein d'une seule
cellule, on observe une grande variabilité entre des cellules dans un
environnement donné, même lorsqu' elles ont le même génotype. Cette
thèse a pour objet le développement de méthodes mathématiques pour mieux
comprendre la dynamique et la structure d'un GRN à partir de données de
séquençage sur cellule unique (scRNA-seq). Nous étudions pour cela un
processus stochastique modélisant la dynamique d'une cellule par un
système de processus de Markov déterministes par morceaux (PDMPs)
couplés par un GRN, ainsi que certaines simplifications de ce modèle.
Nous montrons dans une première partie comment une analyse utilisant les
grandes déviations permet de réduire ce modèle moléculaire en une chaîne
de Markov discrète sur un nombre limité de types cellulaires, connectant
ainsi la structure du GRN à la dynamique de ces états fonctionnels. Nous
utilisons ensuite cette analyse pour développer une méthode de
calibration du modèle à partir de séries temporelles de données
scRNA-seq. Nous montrons l'efficacité de cette méthode à partir de
données simulées, ainsi que l'interprétabilité biologique des résultats
obtenus à partir de données expérimentales. Nous développons enfin une
méthode d'évaluation du modèle (une fois calibré) par rapport aux
données en étudiant le problème de Schrödinger lorsque le processus de
référence est un système de PDMPs.
